Associazione Italiana di Fitoterapia e Fitofarmacologia

Presidente Dott. O. Iommelli

Corso di Perfezionamento in Medicina Biointegrata Università Degli Studi  di Chieti

Direttore Prof. G. Martinez

 

Filatura manuale della seta - Foto Natalino Gasparini
Foto Natalino Gaparini - www.travelphoto.too.it

 

Sicurezza d’impiego dell’Ephedra sinica

 

Carlo Di Stanislao, Ottavio Iommelli

 

 

“Non dobbiamo fare mai esperimenti per avvalorare le nostre idee,
solo per controllarle”

C. Bernard

 

 


Riassunto: Sulla scorta di recenti lavori scientifici si analizza la sicurezza d’impiego dell’Ephedra sinica. L'efedra è un ingrediente comunemente presente in molti prodotti usati per perdere peso e come energizzante. I dati a disposizione ci indicano che il rimedio è causa di frequenti reazioni avverse  e dovrebbe essere impiegato sotto controllo medico.

Parole chiave: Ephedra, reazioni avverse, Medicina Tradizionale Cinese.

Summary: On the supply of recent scientific jobs the emergency of use of the Ephedra sinica  is analyzed. The efedra it is a commonly present ingredient in many used products in order to lose weight and like energizer. The disposition data indicate to us that the remedy is cause of frequent adverse reactions and would have to be employed under medical control.

Key words:  Adverse reactions, Ephedra, Traditional Chinese Medicine.


Tra i prodotti erboristici della medicina tradizionale cinese, per migliaia di anni è stata usata una specie asiatica di esedra (sinica o gerdiana) (Foto 1), indicata per il trattamento dell'asma e di altri disturbi respiratori (1,2). L'estratto della pianta è noto come “ma huang” e contiene parecchi alcaloidi dell'efedra, incluso il principale costituente attivo, l'efedrina, e minori quantità di pseudoefedrina, fenilpropanolamina, metilefedrina, metilpseudoefedrina e norpseudoefedrina[*] (3). Questi farmaci hanno attività simpaticomimetica e determinano varie risposte fisiologiche, incluse: vasocostrizione, broncodilatazione ed aumento della pressione arteriosa, del ritmo cardiaco, della forza di contrazione cardiaca e dell'automaticità (4). Negli Stati Uniti l'efedra ha trovato ampio utilizzo come decongestionante nasale, stimolante del sistema nervoso centrale ed antiasmatico a partire dagli anni ‘20, ma l'uso si è ridotto notevolmente nel decennio successivo, a causa di problemi riguardanti la sicurezza e della possibilità di alternative più sicure (5,6). Di recente, l'efedra è diventata un ingrediente comune in molti supplementi dietetici che sono stati pubblicizzati per le proprietà energizzanti o favorenti la perdita di peso corporeo (Foto 3). Dato che negli Stati Uniti, i prodotti fitoterapici sono soggetti alle stesse norme regolatorie dei supplementi dietetici, questi prodotti contenenti efedra possono essere venduti senza l'approvazione della Food and Drug Administration americana (FDA) (7). Numerose segnalazioni pubblicate hanno documentato eventi avversi in utilizzatori di efedra (8-11). Haller e Benowitz (8) hanno analizzato 140 segnalazioni di eventi avversi da efedra inviati all'FDA ed hanno concluso che 43 di essi erano stati certamente o probabilmente correlati a tale sostanza ed altri 44 erano stati possibilmente correlati a questa pianta. Tuttavia, esistono alcune limitazioni nel determinare la causalità delle segnalazioni, la principale delle quali è l'impossibilità di determinare il rischio relativo. L'ostacolo principale nel determinare un rischio relativo è che la sottosegnalazione delle reazioni avverse impedisce un calcolo della loro reale incidenza. Un recente report dell'Office of the Inspector General dell'US Department of Health and Human Services (12) ha concluso che gli attuali sistemi di vigilanza per l'identificazione delle reazioni avverse da supplementi dietetici, identificano probabilmente meno dell'1% delle reazioni avverse. Una possibilità di valutare la sicurezza dei fitoterapici contenenti efedra è quello di confrontare la frequenza relativa delle reazioni avverse attribuibili all'efedra con quella delle reazioni avverse attribuibili ad altri fitoterapici usati frequentemente. Sulla base dell'ipotesi che gli utilizzatori di vari prodotti fitoterapici dovrebbero avere una simile tendenza a riportare reazioni avverse associate al loro uso, un confronto della frequenza delle reazioni avverse per unità vendute può contribuire a determinare la loro sicurezza relativa. Usando i dati ottenuti dal Toxic Event Surveillance System of the American Association of Poison Control Centers, è stato esaminato il rischio di reazioni avverse per unità di efedra venduta confrontato con il rischio correlato agli altri fitoterapici.

Metodi
Reazioni avverse
Il Toxic Event Surveillance System, un database supportato dall'American Association of Poison Control Centers che contiene informazioni standardizzate su circa il 96% di tutti i centri anti-veleno degli Stati Uniti (13), ha fornito le reazioni avverse da efedra e da altri prodotti fitoterapici durante il 2001. Uno specialista di ogni centro ha determinato se si era verificata una reazione avversa che poteva essere attribuita ad uno specifico farmaco. Una reazione avversa è stata definita come “un evento avverso che si verifica con un uso normale e raccomandato del prodotto, con l'esclusione di overdose, uso errato o abuso” (13).
Le unità di fitoterapici vendute durante il 2001 sono state calcolate da un'agenzia indipendente di consulenza sui prodotti naturali che ha condotto un campionamento su base probabilistica di tutte le scorte di prodotti naturali vendute negli Stati Uniti (SPINS, Inc., San Francisco, California). Il calcolo delle unità di fitoterapici venduti ha presentato un errore standard del ±6%. Inoltre, come fonte alternativa per determinare le vendite di efedra, è stato fatto un secondo calcolo sulle scorte dei prodotti naturali vendute nell'anno (14).
Analisi statistica
E' stato calcolato il rischio relativo ed il 95% dell'intervallo di confidenza per una reazione avversa attribuibile all'efedra in confronto a quella attribuibile agli altri fitoterapici. Il rischio relativo è stato definito come il numero di reazioni avverse per unità di efedra vendute diviso per il numero delle reazioni avverse per unità vendute del prodotto fitoterapico di confronto. Le valutazioni più importanti sono state fatte in base alle vendite al dettaglio dei fitoterapici, che ricoprono il 75% di tutte le vendite di fitoterapici.

Risultati
La tabella mostra il numero di reazioni avverse, nei centri anti-veleno degli Stati Uniti nel 2001, considerate attribuibili a parecchi prodotti fitoterapici di uso comune.

Tabella. Rischio relativo di sviluppare una reazione avversa da uso di efedra rispetto a quello di altri fitoterapici di ampio uso negli Stati Uniti nel 2001.

Fitoterapico

N. di reazioni avverse

% delle vendite di fitoterapico negli Stati Uniti.*

Rischio relativo (95% CI)^

Efedra§

1178

0.82

1.0

Ginkgo biloba

28

14.05

720 (520-1100)

Iperico

31

7.98

370 (270-570)

Echinacea

69

16.62

350 (280-450)

Ginseng

46

10.45

330 (250-460)

Valeriana

44

4.78

160 (120-220)

Kava

59

4.30

100 (83-140)

Ioimbe

10

0.75

110 (66-280)

Tutti i fitoterapici (esclusa l'efedra)

654

99.18

220 (220-240)

*

La percentuale delle vendite è calcolata sulla base delle unità di fitoterapico venduto.

^

Il rischio relativo è definito come il numero di reazioni avverse per unità vendute di efedra diviso il numero delle reazioni avverse per unità vendute di fitoterapico di confronto.

§

Include tutti i prodotti a base di efedra (da sola o in associazione ad altre erbe e sostanze).

I prodotti contenenti solo efedra o una combinazione di essa con altre erbe o sostanze hanno contato per il 64% di tutte le reazioni avverse, sebbene questi prodotti abbiano rappresentato solo lo 0.82% delle vendite dei prodotti fitoterapici. Il rischio relativo che si verifichi una reazione avversa in utilizzatori di efedra confrontato con quello che si verifichi in utilizzatori di altri fitoterapici è estremamente alto (tabella), aggirandosi da 100 (95% CI, da 83 a 140) rispetto alla Kava a 720 (CI, da 520 a 1100) rispetto al Ginkgo biloba. Il rischio relativo per i prodotti contenenti efedra è stato marcatamente elevato in confronto agli altri singoli fitoterapici ed alla categoria di tutti i prodotti erboristici assieme (18).

Commento
L'efedra è un ingrediente comunemente presente in molti prodotti usati per perdere peso e come energizzante. Parecchie organizzazioni mediche di rilievo, inclusa l'American Medical Association and Health del Canada, hanno raccomandato che ne venisse bandita la vendita (15). Numerose organizzazioni sportive, incluse la National Collegiate Athletics Association, l'International Olympiuc Committee e la National Football League, proibiscono l'uso dei prodotti contenenti efedra. L'FDA ha pubblicato parecchi avvisi sui possibili eventi avversi di questa erba (16). Molti studi, pertanto, ne confermano  la pericolosità indicando che il rischio relativo di reazioni avverse da efedra è risultato 100 volte maggiore rispetto a quello di altri fitoterapici. Per esempio, è risultato 720 volte più probabile che i consumatori di efedra avessero una reazione avversa rispetto ai consumatori di Ginkgo biloba. Questi dati concordano con quelli di un precedente trial randomizzato, controllato con placebo su un prodotto a base di efedra, in cui 8 dei 35 pazienti del gruppo trattato (23%) hanno abbandonato la terapia a causa di eventi avversi, rispetto a nessuno dei 32 pazienti del gruppo trattato con placebo (0%) (17).
Concludendo, il rischio di eventi avversi conseguenti all'utilizzo di efedra è sostanzialmente maggiore rispetto a quello di venti avversi conseguenti all'utilizzo di altri fitoterapici. La vendita di efedra come supplemento dietetico dovrebbe essere ridotta o bandita per prevenire nella popolazione lo sviluppo di gravi reazioni avverse. In alcuni casi tali eventi possono risultare molto gravi o addirittura mortali. Un esempio ci è offerto da un recente lavoro di Borum su una epatite fulminante autoimmune dopo assunzione di ma huang come anoressizzante(19). Una donna di 58 anni, affetta da malattia da reflusso gastroesofageo ed obesità, riferì la comparsa da 4 mesi di astenia progressiva, nausea, disturbi addominali ed ittero. Da 4 anni la donna assumeva omeprazolo e, di sua iniziativa, da 4 mesi e mezzo aveva iniziato ad assumere ma huang per perdere peso. Alla visita i segni vitali erano stabili ed erano presenti obesità, ittero (anche sclerale) e addome benigno. Gli esami di laboratorio evidenziarono alcuni parametri alterati: AST 671 mg/dl, ALT 293 mg/dl, fosfatasi alcalina 320 mg/dl, bilirubina 9.3 mg/dl e tempo di protrombina 21.1. L'ecografia mostrò la presenza di alterazioni epatocellulari diffuse ed ascite. Fu eseguita una biopsia epatica che rivelò un'attività infiammatoria severa, neutrofili polimorfonucleati predominanti, fibrosi moderata e necrosi lobulare. Vi era inoltre una positività agli anticorpi anti-muscolo liscio (1:320).  La donna fu trattata con steroidi, ma, essendosi sviluppata un'encefalopatia, venne trasferita presso un centro trapianti. Mentre attendeva il trapianto la donna migliorò gradualmente e venne dimessa in condizioni stabili. Pertanto, sebbene le reazioni avverse più spesso segnalata durante l’assunzione di ma huang sia palpitazioni, nervosismo, cefalea ed insonnia, sono possibili anche altre manifestazioni più subdole e gravi in cui, soltanto un’accurata anamnesi, permette la diagnosi(20-22).

Foto 1: Ephedra sinica

Foto 2: Ephedra sinica essiccata (mahuang)

Foto 3: Prodotti del commercio

Bibliografia

  1. Foster S, Tyler VE. Tyler's Honest Herbal: A Sensible Guide to the Use of Herbs and Related Remedies. Binghamton, NY: The Haworth Pr; 1999.
  2. Rotblatt M, Ziment I. Evidence-Based Herbal Medicine. Philadelphia: Hanley & Belfus; 2002.
  3. Gurley BJ, Wang P, Gardner SF. Ephedrine-type alkaloid content of nutritional supplements containing Ephedra sinica (Ma-huang) as determined by high performance liquid chromatography. J Pharm Sci. 1998;87:1547-53.
  4. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.
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  7. U.S. Food and Drug Administration Center for Food Safety and Applied Nutrition. Dietary Supplement Health and Education Act of 1994. http://vm.cfsan.fda.gov/~dms/dietsupp.html
  8. Haller CA, Benowitz NL. Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloids. N Engl J Med. 2000;343:1833-8.
  9. Samenuk D, Link MS, Homoud MK, Contreras R, Theohardes TC, Wang PJ, et al. Adverse cardiovascular events temporally associated with ma huang, an herbal source of ephedrine. Mayo Clin Proc. 2002;77:12-6.
  10. Theoharides TC. Sudden death of a healthy college student related to ephedrine toxicity from a ma huang-containing drink [Letter]. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:437-9.
  11. Vahedi K, Domigo V, Amarenco P, Bousser MG. Ischaemic stroke in a sportsman who consumed MaHuang extract and creatine monohydrate for body building [Letter]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:112-3.
  12. U.S. Department of Health and Human Services, Office of the Inspector General. Adverse Event Reporting for Dietary Supplements: An Inadequate Safety Valve. OEI-01-00-00180. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services; 2001. http://oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-00-00180.pdf
  13. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, Rodgers GC Jr, Cobaugh DJ, Youniss J, Omslaer JC, et al. 2001 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med. 2002;20:391-452.
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  16. Kimmel SE. Summary of incidence of seizures, strokes and myocardial infarctions in the population and estimations of risk in the population from ephedra products. Washington, DC: Ephedra Education Council; 2002. http://www.ephedrafacts.com/2.html
  17. Boozer CN, Nasser JA, Heymsfield SB, Wang V, Chen G, Solomon JL. An herbal supplement containing Ma Huang-Guarana for weight loss: a randomized, double-blind trial. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25:316-24.
  18. Brent S, Tiedt T, Odden M and Shlipak MG: . The relative safety of ephedra compared with other herbal products. Ann Intern Med 2003; 138-140.
  19. Borum ML.: Fulminant exacerbation of autoimmune hepatitis after the use of ma huang.
    Am J Gastroenterol 2001; 96: 1654-1655.
  20. Astrup A, et al. Pharmacology of thermogenic drugs, Am J Clin Nutr 1992; 55: 246S-248S.
  21. Powell T, et al. : Ma-huang strikes again: ephedrine nephrolithiasis, Am J Kidney Dis 1998; 32: 153-159.

22.  Nadir A, et al. :  Acute hepatitis associated with the use of a Chinese herbal product, ma-huang,  Am J Gastroenterol 1996; 91: 1436-1438.

Indirizzo per chiarimenti

Associazione Italiana di Fitoterapia e Fitofarmacologia

E-mail: ass.aiff@tin.it



[*]  

a = efedrina

b = pseudoefedrina