LA GENTILEZZA DELLA FITOTERAPIA

Marco Zancarella

Prima parte

Seconda parte - Terza parte

Riassunto: Lo studio e l'utilizzo della più antica terapia dell'umanità richiede al medico attuale l'impegno logico della scienza unito a quello poetico della tradizione orientale. Vengono discusse le principali questioni dello studio scientifico, dell'esperienza cinese, dell'attuale domanda di fitoterapia e delle basi di botanica per proporre una comprensione generale del valore della fitoterapia.
Nella prima parte i contributi della ricerca scientifica vengono sintetizzati attorno alla risposta a "Cos'è il fitocomplesso". I dati di farmacologia sperimentale e clinica mostrano una enorme varietà e potenza di principi attivi negli estratti vegetali. Il loro effetto terapeutico è però intimamente connesso alle interazioni con tutti i numerosi principi del fitocomplesso. Ne emerge la grande difficoltà della ricerca clinica di dare certezze definitive per le applicazioni terapeutiche. Si propone quindi l'opportunità per il medico che non vuole rinunciare alle opportunità di cura che le piante danno di allargare il suo studio ad altri ambiti di conoscenza (la botanica e la medicina cinese) per costruire un rapporto corretto ed aperto col paziente e per arricchire il senso del proprio lavoro.

Parole chiave: fototerapia, fitocomplesso, gentilezza, consenso informato, fitoterapia cinese, metabolismo secondario vegetale

Summary: The study and the use it of the most ancient therapy of the humanity demands to the current doctor the logical engagement of the science joined to that poetic of the oriental  tradition. They come discussed the main issues about the scientific study, of the Chinese experience, the current question of phytotherapy and the bases of botany in order to propose one general understanding of the value of the herbal medicine. In first part the contributions of the scientific search come synthetized around the answer to " Cos' are the phytocomplex ". The data of experimental and clinical pharmacology show one enormous variety and power of active principles in the extracts vegetables. Their therapeutic effect but is intimately connected to the interactions with all the numerous principles of the fitocomplesso. Ne emerges the great difficulty of the clinical search of giving definitive certainties for the therapeutic applications. The opportunity for the doctor is proposed therefore whom it does not want to renounce to the cure opportunities that the plants it gives to increase its study to other withins of acquaintance (the botany and Chinese Medicine) in order to construct a correct and open relationship with the patient and in order to enrich the sense of just the job.

Key words: phytotherapy, phytocomplex, gentility, informed consent, Chinese herbal medicine, secondary vegetable metabolism. 

INTRODUZIONE

Lo studio di questo ambito della medicina evidenzia numerose peculiarità che in sintesi possono essere descritte col sostantivo "gentilezza". Nei vocabolari si descrive con questo termine la qualità che mostra garbo, affabilità nei rapporti, oppure delicatezza e elevatezza di sentimento; la gentilezza evoca capacità ed intelligenza raffinate, diniego alla violenza ed alla superficialità, ma anche disciplina e sensibilità per i minimi particolari. Sono tutte caratteristiche che si incontrano nel pur difficile studio della fitoterapia. Ad esempio:

La fitoterapia può apparire gentile quando si esplorano le sue antiche tradizioni che la vedono compagna dell'uomo in ogni cultura e civiltà.

Gentilezza troviamo nelle descrizioni con le quali l'antico linguaggio poetico della medicina orientale guida alla sua conoscenza ed al suo utilizzo.

Gentilezza è necessaria nella prescrizione fitoterapia al paziente che deve essere adeguatamente istruito a questo tipo di terapia potenzialmente molto dannosa se considerata con superficialità.

Gentili possono sembrare anche le attività terapeutiche che la fitoterapia offre sia perché i risultati clinici sono meno rapidi sia perché le azioni sui meccanismi fisiopatologici sono ampi e leggeri.

Infine, gentile ci appare la natura per la sua enorme ricchezza farmacologica. Il sentimento di riconoscenza che emerge dai risultati terapeutici si rivolge non tanto verso qualche istituto scientifico o farmaceutico, ma proprio verso la Natura che ci appare una alleata gentile.

La fitoterapia oggi, diversamente dalla omeopatia e dall'agopuntura, non presenta impatti "violenti" con la cultura medica convenzionale in quanto permette approcci di studio scientifici; ma non permette neppure approcci superficiali, ne da parte di utilizzatori faciloni, che possono incorrere in pesanti effetti collaterali, ne da parte dei farmacologi che incontrano uno studio estremamente complesso.

Il medico che affronta la Fitoterapia può confrontarsi con queste riflessioni e con le difficili domande che emergono durante lo studio della Fitoterapia scientifica (Come funzionano i fitocomplessi?), durante quello della Fitoterapia cinese (Come possiamo considerare le antiche indicazioni della fitoterapia cinese alla luce delle moderne nozioni di biochimica, farmacocinetica e farmacodinamica?) e durante l'esperienza clinica e la comunicazione col paziente (Perché scegliere la fitoterapia anziché la terapia farmacologica convenzionale nel trattamento dei nostri pazienti?).

Queste riflessioni possono quindi essere condivise come testimonianza di un personale percorso di studio della fitoterapia per favorire un confronto ed un conforto reciproco; ma possono anche essere riflessioni di riferimento per fornire al paziente la rosa di informazioni sulla fitoterapia per la sua educazione sanitaria e/o che possono essergli comunicate per ottenere il suo doveroso "CONSENSO INFORMATO" al trattamento.

Sono interrogativi a cui l'esplosione delle conoscenze scientifiche risponde mostrando l'immensa complessità della fisiologia umana e la meravigliosa magia dell'interazione della nostra biologia con quella delle piante.

Sono anche interrogativi che vanno soddisfatti per procedere nella prescrizione terapeutica ai pazienti.

Le risposte che si propongono sono state trovate nello studio scientifico della farmacologia e della botanica, nell'approccio alla fitoterapia cinese e nella pratica clinica.

Come funzionano i fitocomplessi?

Il fitocomplesso di una droga è un insieme di molecole di struttura chimica molto varia: comuni molecole che possiedono un valore nutritivo, come zuccheri, proteine, grassi e vitamine; e poi molecole specifiche della biologia vegetale, come flavonoidi, cumarine, tannini, saponine, ecc., molecole appartenenti al così detto "metabolismo secondario" della pianta.

Le molecole nutritive in genere non rivestono un significativo ruolo nell'azione del fitocomplesso perché la quantità di droga che normalmente viene somministrata è evidentemente insignificante sul piano alimentare.

Le molecole che dimostrano importanti azioni farmacologiche sono quelle che derivano dal "metabolismo secondario" della droga, dette anche "prodotti naturali" delle piante (1). Ogni organo, o apparato del corpo umano può venire investito dalle loro attività biochimiche.

Il dosaggio di questi estratti è dello stesso ordine di grandezza di quello dei farmaci convenzionali: una tisana viene preparata con pochi grammi di droga, oppure vengono somministrate poche decine di gocce di una tintura madre di droga. La quantità assorbita di fitocomplesso può essere valutata in termini di decimi di grammo. Ma, diversamente dal farmaco convenzionale che contiene uno o due principi attivi, il fitocomplesso è composto da decine di molecole diverse, ed in certi casi anche centinaia; la quantità dei singoli componenti che viene assorbita è quindi veramente minima.

Lo studio del fitocomplesso dovrebbe quindi essere semplicemente lo studio delle sue caratteristiche farmacologiche: principi attivi, farmacocinetica, siti d'azione molecolari, farmacodinamica, interazioni effetti clinici, effetti collaterali ecc. (vedi fig. 1).

In realtà questo studio è ancora molto lacunoso per molti aspetti:

Queste evidenti lacune che il medico trova nello studio della fitoterapia sono dovute, almeno in parte, allo scarso interesse della ricerca scientifica nei confronti della fitoterapia. Oggi la maggior parte delle ricerche scientifiche sui fitocomplessi si realizza in centri cinesi, o giapponesi mentre la gran parte della ricerca farmacologica occidentale risulta da decenni orientata alla produzione di medicine che agiscono mediante principi attivi specifici e non fitocomplessi.

Un esempio di questo scarso interesse scientifico nei confronti della fitoterapia è emerso dalle lezioni sul Sedum Telephium. E' chiamata volgarmente "Erba della Madonna"; da secoli si utilizza la foglia fresca, (attiva anche dopo surgelazione), per ulcere cutanee, ustioni e ferite. Abbiamo visionato la documentazione fotografica e clinica raccolta personalmente in dieci anni di uso della droga da parte del Pronto Soccorso di un ospedale di Firenze. L'efficacia terapeutica risulta importante nella cicatrizzazione, nella disinfiammazione topica, nella cheratolisi, anche se lo studio è puramente osservazionale. L'interesse della ricerca farmacologica su questo fitocomplesso si è esaurito quando le ditte farmaceutiche, dopo un iniziale "lancio pubblicitario" hanno constatato l'inefficacia degli estratti della pianta: pomate, gel, o altre confezioni farmaceutiche risultano inefficaci. La droga funziona perfettamente solo se fresca, o surgelata. Quindi non è commerciabile e non c'è interesse economico che possa incentivare una adeguata ricerche scientifiche. La ricerca nelle banche dati sui lavori scientifici propone solo 4 lavori (2,3,4,5) che segnalano in vitro capacità antivirali, anti infiammatorie, di stimolo della fagocitosi, di inibizione della adesività cellulare nei fibroblasti ed attività antiossidante; l'evidenza di un effetto fotoprotettivo viene segnalato per possibili applicazioni cosmetiche. Del fitocomplesso vengono accennate le componenti generali: flavonoidi e polisaccaridi. Non ci sono lavori più specifici sui componenti.

            La mia personale esperienza nella cura di qualche paziente con Sedum Telephium ha ritrovato l'efficacia che mi era stata segnalata a lezione. Provvedo quindi, come fa l'ospedale fiorentino, alla coltivazione "in proprio" della pianta, ma ovviamente restringo il suo utilizzo all'ambito famigliare. Certo, non dispongo di alcuna informazione scientifica sul fitocomplesso che in questo caso rimane tanto importante sul piano clinico quanto misterioso su quello del "che cos'è?".

            Ma forse il principale motivo di questa incompletezza di dati sui fitocomplessi deriva dal fatto che lo studio del fitocomplesso risulta straordinariamente difficile.

In un recente passato si riteneva che l'efficacia clinica di una droga derivasse dalla presenza di una particolare molecola dotata di intensa e specifica attività farmacologica. Da qui la tecnica di isolamento di molecole e la produzione di farmaci convenzionali.

Oggi i lavori scientifici disponibili sui fitocomplessi mostrano per ogni droga che viene studiata una miriade di componenti chimici attivi. Questo, in genere, evidenzia che l'efficacia terapeutica di una droga non deriva da una o da pochi principi attivi, ma è determinata dall'effetto combinato di gran parte, o di tutti i componenti del fitocomplesso.

Un semplice esempio è costituito dalle droghe che contengono salicilati, come la corteccia di Salice bianco, la corteccia e le foglie di Pioppo, le foglie di Gaultheria procumbens, la Betulla e la Spirea ulmaria (6, 7). Da questi fitocomplessi è stato isolato nel 1838 l'acido salicilico che ha consentito applicazioni cliniche molto importanti e studi molto raffinati. Si è potuto osservare che gli effetti clinici della droga corteccia di Salice sono diversi da quelli osservati con l'aspirina. In particolare, la gastrolesività risulta pressoché assente nei trattamenti fitoterapici. Questo sembra dipendere dal legame che l'alcool salicilico ha con la frazione glicidica nei glicosidi salicilici (salicina, salicortina e populina): nello stomaco la forma glucosidica macromolecolare risulta innocua; per idrolisi l'alcool salicilico viene rilasciato lentamente e successivamente viene ossidato nel fegato ad ac salicilico. Ma è anche probabile che una azione gastro protettiva venga svolta dagli altri componenti della droga, i flavonoidi e i tannini. Questi ultimi composti potrebbero verosimilmente possedere una significativa attività farmacologica.

Un altro esempio è l'Achillea Millefolium da sempre usata come tonico, stomachico, antispastico, antiinfiammatorio, astringente. Tra i suoi componenti noti, l'azulene manifesta attività antiflogistica assieme a vari flavonoidi ai quali si attribuiscono anche azioni spasmolitiche (apigenina, luteolina, isoramnetina, flavometileteri, glicosilflavoni). Spasmolitica sembra anche l'azione dei vari alcaloidi (achiceina, betonicina, stachidrina, trigonellina) che posseggono anche attività coleretica. Ma anche i componenti cumarinici possono svolgere azione spasmolitica. Ed anche le betaine (betaina, stachidrina e achilleina) hanno attività coleretica. L'azione antibiotica è attribuita alla componente eterea che, anche lei, può contribuire all'azione spasmolitica. Alcamidi poliinsaturi hanno dimostrato attività inibitoria sulla cicloossigenasi e sulla 5 lipo ossigenasi. Attività antiedema, antiflogosi e spasmolitica viene riconosciuta anche a sesquiterpeni (3 oxaguajanolide, eudesmanolide, longipinene, germacrene). I tannini esplicano attività emostatica astringente. Le sostanze amare del fitocomplesso stimolano in via riflessa il sistema vagale. E nuovi studi allargano ancora la rosa degli effetti farmacologici dei componenti del fitocomplesso: sesquiterpeni di recente isolamento (ac. Achimillico A, B e C) risultano essere antileucemici nei topi. Nuovi guaianolidi estratti dall'achillea sembrano responsabili di reazioni allergiche. (6, 7 ).

Un ulteriore esempio è costituito dall'azione antidepressiva dell'Ipperico: la miriade di effetti terapeutici (aumento del sonno profondo, ansiolisi, riduzione di cortisolo, inibizione delle M.A.O., aumento intersinaptico della serotonina, stimolo della melanina, inibizione della prolattina, antiipertensivo, antivirale ecc.) viene attribuita alle varie componenti del fitocomplesso: naftodiantroni (ipericina e altre), flavonoidi, oli essenziali, tannini, flobafeni, steroli, triterpeni. Una stessa molecola, l'ipericina viene riconosciuta avere attività le più diverse, da quella di inibizione delle MAO, a quella antivirale, a quella di inibizione della succinoossidasi mitocondriale in caso di fotoattivazione (6, 7).

Un altro esempio può essere il Tripterygium wilfordii (6) dalle cui radici si estrae un composto che contiene vari diterpeni. Tra questi, il triptolide ed il tripdiolide hanno dimostrato attività immunosopressiva di diversa intensità (8). Altri diterpeni del fitocomplesso (triptofenolide e triptonide) non hanno evidenziato questa attività. Si ritiene che il gruppo epossidico presente nei primi composti sia il responsabile, almeno in parte, della attività immunosopressiva. Uno studio in pazienti con Artrite Reumatoide, che comparava l'efficacia terapeutica del fitocomplesso con quella del solo triptolide, ha evidenziato risultati clinici analoghi, ma nei pazienti trattati col triptolide maggiori effetti collaterali e minore efficacia terapeutica (maggiore permanenza del fattore reumatoide) (9). Sono inoltre rilevanti le capacità antiinfiammatorie del Tripterygium evidenziabili, però, solo a dosaggi maggiori. Questo fa ritenere che questa attività sia riferibile ad altri componenti del fitocomplesso. Altri studi su animali (10) ed in laboratorio (11, 12) confermano l'esistenza e la complessità delle interazioni tra i vari componenti del fitocomplesso nella biochimica del meccanismo d'azione.

Un altro esempio: per l'ipertrofia prostatica viene segnalata l'efficacia della droga di Pygeum africanum (corteccia). L'effetto farmacologico evidenzia attività specifiche sugli enzimi che controllano l'evoluzione iperplastica della ghiandola (5alfa reduttasi, 3alfa reduttasi, aromatasi, glicosil transferasi, inibizione recettoriale del DHT, recettori nucleari per gli estrogeni) (6). Si indica come principale molecola attiva il beta sitosterolo (della componente sterolica), ma nella droga sono presenti anche altri fitosteroli, triterpeni pentaciclici, alooli, acidi grassi. Inoltre, nella pratica clinica il trattamento della ipertrofia prostatica viene condotto associando al Pygeum anche la Serenoa repens e l'Ortica. Il fitocomplesso somministrato si arricchisce quindi di altri composti, (flavonoidi, lignani, ammine, triterpeni, ac organici silicati, oligoelementi, vitamine, polipectine). L'effetto terapeutico risulta meno netto rispetto al farmaco convenzionale di sintesi (finasteride), ma non ci sono effetti indesiderati sulla libido, ne sulla fertilità.

Anche analizzando per categorie i componenti dei fitocomplessi non si trovano effetti farmacologici unitari. Ad esempio le saponine possono presentare una miriade di effetti. A seconda della singola saponina si evidenzia attività citotossica, antitumorale, antimutagena, antinfiammatoria antiallergica, immunomodulante, antivirale, antiepatotossica, antidiabetica, antifungina molluschicida e diverse attività a livello del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e del sistema endocrino (13).

E' frequente in fitoterapia la prescrizione di più droghe contemporaneamente e quindi dovremmo conoscere le sinergie di vario tipo che si possono realizzare tra le varie droghe per prevedere l'effetto terapeutico del fitocomplesso che prescriviamo (vedi fig. 1).

Fig. 1

SINTESI DEGLI STUDI E ….. CONOSCENZA COMPLETA E CONDIVISA (??)

Sull'interazione tra i componenti delle droghe ci sono informazioni parziali.

Le interazioni più direttamente osservabili sono quelle che avvengono ancora nella fase di assunzione - assorbimento.

Un accenno è necessario alle caratteristiche organolettiche delle piante. Sono effetti che influenzano il comportamento della persona ed in particolare la probabilità che una determinata droga venga assunta con continuità nel tempo, o con riferimento ad una particolare condizione. Grande importanza assumono, nelle composizioni delle tisane, le erbe con caratteristiche dolcificanti perché rendono bevibile un estratto altrimenti molto sgradevole. Tra queste droghe ricordiamo la Liquirizia (Gliciyrrhiza glabra) radice. Uno studio (14) evidenzia effetti della liquirizia sulla secrezione di secretina e di secreto pancreatico, ad indicare come questi effetti generalmente eupeptici della liquirizia sottendano riflessi e meccanismi d'azione molto complessi. Altri esempi sono costituiti dalle droghe amare (Carciofo, Boldo, Rabarbaro), dalla Menta ecc. Sono droghe che attivano varie funzioni dell'apparato digerente con principi attivi molto vari (dai saponoidi della liquirizia, agli alcaloidi del Boldo, ai tannini del Rabarbaro, ecc.) e meccanismi neuro ormonali ancora poco chiari. In ogni caso, realizzano una interazione con gli altri composti del fitocomplesso i quali verranno assorbiti con diversa velocità ed efficacia.

Interazioni specifiche sull'assorbimento avvengono ad opera delle saponine (come nell'Ippocastano) che aumentano l'assorbimento degli altri componenti del fitocomplesso, pur rimanendo loro stesse poco assorbite (l'Escina dell'Ippocastano viene assorbita per il 5-10 %). I tannini interferiscono con l'attività enzimatica in quanto precipitano le proteine, da cui l'indicazione di assumere le relative droghe lontano dai pasti.

Altro esempio di interazione intestinale tra componenti dei fitocomplessi è costituito dalle mucillagini (Glucomannano, Agar Agar, Piantaggine)che oltre allo stimolo della peristalsi con meccanismo meccanico, possono ridurre l'assorbimento di molecole "sequestrandole" (da cui le loro indicazioni nelle terapie dimagranti).

La numerosità dei composti del fitocomplesso fa immaginare una miriade di interazioni nella loro farmacicinetica. Competizione, attivazione, sinergia, ecc. stimolo al catabolismo, alla diuresi ecc. Ma possiamo anche aspettarci interazioni a livello di catene metaboliche endocellulari, o di specifici siti di azione. Abbiamo alcune evidenze sperimentali che indicano queste interazioni farmacodinamiche.

Ad esempio nel Rabarbaro (Rheum palmatum) i tannini hanno azione amaro tonica e stomachica e i glucosidi antrachinonici una attività purgativa. Nell'Echinacea la componente polisaccaridica mostra attività immunomodulante, i flavonoidi e le alchilamidi antiinfiammatoria.

Le piante che sono state studiate con accuratezza sono ancora molto poche e proprio lo studio di queste ci presenta una vastità di azioni ed interazioni del fitocomplesso che ci rende coscienti dei limiti delle nostre conoscenze.

La varietà nelle strutture chimiche dei componenti è enorme. Ci sono migliaia di flavonoidi, tannini, cumarine, antociani, cianidine, terpeni e la ricerca continua a scoprire nuove molecole.

Infine, è sempre presente e rilevante il fatto che il fitocomplesso non è il prodotto di una catena produttiva standardizzata, ma della vita di piante che variano la loro biochimica in funzione del clima, delle stagioni, del terreno o di altre variabili incontrollabili (l'areale). A questa variabilità di contenuti del fitocomplesso si è ovviato raccomandando la titolazione di composti ritenuti principali negli estratti di ogni partita di droga.

Nello studio dei farmaci convenzionali il meccanismo d'azione è discretamente certo perché limitato ad uno o pochi principi attivi. Per analogia si cerca di trasferire questa impostazione nella titolazione del fitocomplesso: si semplifica l'analisi del fitocomplesso assumendo l'ipotesi, o accettando l'approssimazione, che la sua attività farmacologica dipenda da un componente identificato come "il" principio attivo. Si tratta di una importante metodica che consente al medico di verificare nella droga il titolo di almeno uno dei componenti ritenuti più importanti nella speranza che gli altri componenti siano ragionevolmente proporzionali al componente titolato(15). E' una approssimazione accettata per consentire una qualche verifica di qualità delle droghe a livello commerciale. Ma siamo lontani forse secoli dalla comprensione dell'effetto dell'intero fitocomplesso sulla fisiologia umana.

Nella pratica clinica descriviamo ancora il meccanismo d'azione di una droga con la terminologia della erboristeria tradizionale: lassativo, pettorale, depurativo, rilassante, sonnifero, calmante eccitante, tonico, corroborante, ecc.

Si usa anche una terminologia che proviene dalla ricerca scientifica: colagogo, coleretico, diuretico dell'ansa, antiipertensivo ecc, ma tali termini sono riferibili con precisione solo ad effetti di singoli principi attivi sperimentati per lo più in animali. Tali osservazioni possono quindi essere indicative di un effetto nell'uomo, ma solo con molta cautela e mai con una equivalenza effettivamente scientifica.

L'effetto farmaceutico dell'intero fitocomplesso risulta spesso molto difficile da definire con la terminologia scientifica: possono coesistere azioni su numerosi organi ed apparati, oppure effetti farmacologici opposti (come nelle droghe che possono dare ipertensione nei pazienti ipotesi ed ipotensione in quelli ipertesi), eccitazione o sedazione. È quindi in uso anche una terminologia parascientifica che descrive azioni "drenante", "adattogena", "immunomodulante", "rilassante" le quali fanno riferimento a complesse funzioni fisiopatologiche per descrivere in modo generico le possibili azioni del fitocomplesso.

BIBLIOGRAFIA

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  9. Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 1990 Mar;10(3):144-146 [Comparative clinical study of rheumatoid arthritis treated by triptolide and an ethyl acetate extract of Tripterygium wilfordii]. [Article in Chinese] Su D, Song Y, Li R. Hubei Academy of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy, Wuhan

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  11. Arthritis Rheum 1998 Jan;41(1):130-138 Effects of Tripterygium wilfordii hook F extracts on induction of cyclooxygenase 2 activity and prostaglandin E2 production. Tao X, Schulze-Koops H, Ma L, Cai J, Mao Y, Lipsky PE. University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 75235-8884, USA.

  12. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 1994 Feb;16(1):24-28 [Screening of anti-inflammatory, immunosuppressive and antifertility components of Tripterygium wilfordii V. Effects of 7 diterpene lactone epoxide compounds on the proliferation of T and B lymphocytes in vitro]. [Article in Chinese] Zheng J, Feng K, Gu K. Institute of Dermatology, CAMS and PUMC, Nanjing.

  13. Analisi delle proprietà biologiche e farmacologiche delle saponine Aut.: Lacaille-Dubois M.A. et Wagner H. - Phytomedicine 2 (4), 363-386, 1996

  14. Shiratori K. Watanabe S. Takeuchi T Effect of licorice extract (FM100) on release of secretin and exocrine pancreatic secretion in humans Abbreviated Source Pancreas 1 (6): 483-7, 1986

  15. Assetto qualitativo dei preparati da piante come condizione per gli studi farmacologici e clinici Aut.: Bauer R., Tittel G. - Phytomedicine 2 (3), 193-198, 1996

 

Indirizzi per chiarimenti: Marco Zancanella v.lo XX Settembre 119 45027 Trecenta (RO) email [email protected]